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| 導(dǎo)讀 | CAR-T療法在血液癌中展現(xiàn)出巨大的實(shí)力，并得到FDA批準(zhǔn)用于治療某些急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）以及特定類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤。然而近日，有研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一例CAR-T治療的特殊病例：ALL白血病患者在接受CAR-T治療后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)！而且，他們證實(shí)，引發(fā)復(fù)發(fā)的罪魁禍?zhǔn)资且粋€(gè)特殊的細(xì)胞——攜帶有CARs（嵌合抗原受體）的白血病細(xì)胞。 |
CAR T Cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine
這一研究由賓夕法尼亞大學(xué)Carl H. June教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)完成，相關(guān)成果發(fā)表在《Nature Medicine》期刊。
Carl H. June團(tuán)隊(duì)采用的CAR-T策略是改變患者自身的免疫T細(xì)胞——采集至體外利用嵌合抗原受體（CARs）進(jìn)行修飾，使其能夠特異性識(shí)別癌細(xì)胞。一旦被重新注入患者體內(nèi)，這些改造后的T細(xì)胞可以靶向表達(dá)有CD19蛋白的癌變細(xì)胞。
然而，對(duì)于這一特殊案例而言，在制造CAR-T細(xì)胞時(shí)，原本應(yīng)該修飾T細(xì)胞的 “小車(chē)”CAR竟然與白血病細(xì)胞結(jié)合了！這一個(gè)“CAR-癌細(xì)胞”在患者體內(nèi)復(fù)制，終引發(fā)ALL復(fù)發(fā)。
他們分析，白血病細(xì)胞上的CAR可能會(huì)讓癌細(xì)胞有能力掩蓋CD19蛋白，從而逃避免疫治療。而且，缺乏CD19蛋白的白血病細(xì)胞會(huì)對(duì)CAR-T治療表現(xiàn)出抗性。
//doi.org/10.1038/s41591-018-0201-9
特殊病例：CAR-T治療后復(fù)發(fā)
這名20歲患者在2016年接受了賓大組織的CAR-T細(xì)胞治療研究，并在注入CAR-T細(xì)胞后得到了*緩解。遺憾的是，在治療后的9個(gè)月，患者病情復(fù)發(fā)了，終死于與白血病相關(guān)的并發(fā)癥。
通常，60%的ALL復(fù)發(fā)都表現(xiàn)出癌細(xì)胞不表達(dá)CD19的情況。現(xiàn)在，在這一病例中，研究人員發(fā)現(xiàn)CD19在患者體內(nèi)同樣檢測(cè)不到。但是，白血病細(xì)胞對(duì)于CAR蛋白呈陽(yáng)性反應(yīng)。
“我們發(fā)現(xiàn)，100%復(fù)發(fā)的白血病細(xì)胞都攜帶著CAR。” 賓夕法尼亞大學(xué)的血液腫瘤學(xué)助理教授Marco Ruella表示道。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些攜帶CAR的癌變細(xì)胞都源于一個(gè)“CAR-癌細(xì)胞”，是制造CAR-T細(xì)胞中意外發(fā)生的。
“我們?cè)谫e夕法尼亞大學(xué)和其他機(jī)構(gòu)接受治療的數(shù)百名患者中找到這種復(fù)發(fā)機(jī)制，它提醒我們，任何微小的變異都可能對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生影響。” Marco Ruella強(qiáng)調(diào)道。
另一個(gè)特殊病例
今年5月，Carl H. June教授團(tuán)隊(duì)同樣發(fā)現(xiàn)了一例罕見(jiàn)病例：一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細(xì)胞白血病患者已5年無(wú)癌（cancer free）。
具體而言，這名患者因?yàn)橐粋€(gè)特殊的CAR-T細(xì)胞在治療后的5年里一直保持著“無(wú)癌”的狀態(tài)，而由這一特殊T細(xì)胞增殖產(chǎn)生的后代一直存在于患者的免疫系統(tǒng)中。
他們發(fā)現(xiàn)，在這一特殊的案例中，CAR序列（基因）插入到了一個(gè)名為T(mén)ET2的基因中。TET2通常負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)血細(xì)胞的形成，控制這些細(xì)胞的生長(zhǎng)。當(dāng)TET2基因被破壞后（即CAR基因插入其中后），相應(yīng)的那個(gè)CAR-T細(xì)胞就會(huì)大規(guī)模擴(kuò)增，終“消滅”了這名患者的白血病。
科學(xué)家們認(rèn)為，無(wú)論是成功還是失敗的案例，都值得我們深入研究從中獲得經(jīng)驗(yàn)，從而讓更多的病人受益。單一的病例有助于我們完善制造CAR-T細(xì)胞的復(fù)雜過(guò)程，以確保長(zhǎng)期的緩解。
責(zé)編：悠然
參考資料：
Penn discovers new, rare mechanism for ALL to relapse after CAR T cell therapy
Nature重磅：驚人成果！只用1個(gè)CAR-T細(xì)胞，讓患者5年“無(wú)癌”
Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell
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